| 馬爾堡出血熱 (Marburg hemorrhagic fever,，MHF) 是一種以急性發(fā)熱伴有嚴(yán)重出血為主要表現(xiàn)的傳染性疾病,，經(jīng)密切接觸傳播,，傳染性強(qiáng)，病死率高,。1967年秋,，德國馬爾堡、法蘭克福和前南斯拉夫貝爾格萊德幾家疫苗實(shí)驗(yàn)室的工作人員,，因在實(shí)驗(yàn)中接觸一批從烏干達(dá)運(yùn)來的非洲綠猴后,，同時(shí)爆發(fā)一種嚴(yán)重出血熱。馬爾堡疫苗研究所首次從上述患者的血液和組織細(xì)胞中分離出一種新病毒,，因而命名為馬爾堡病毒 (Marburg Virus),，其所致的疾病稱為馬爾堡出血熱,。 [病原學(xué)] 一,、形態(tài)與結(jié)構(gòu) 馬爾堡病毒屬于絲狀病毒科 (Filoviridae)。在自然狀態(tài)下,，病毒呈多態(tài)性,，有時(shí)呈分支或盤繞狀，盤繞成“U”或“6”形狀或環(huán)形,。馬爾堡病毒為RNA病毒,，直徑80 nm，長度700～1400 nm,，表面有突起,，有螺旋形包膜。包膜內(nèi)有一個(gè)管狀核心結(jié)構(gòu),，為螺旋狀核衣殼所圍繞,。 二、分子生物學(xué) 病毒基因組為單股負(fù)鏈RNA,，長約19kb,，編碼7種病毒蛋白,，包括N蛋白 (nucleoprotein，NP),、病毒蛋白35 (VP35),、病毒蛋白30 (VP30)、病毒蛋白24 (VP24),、糖蛋白4 (gp4),、RNA依賴的RNA聚合酶主要成分糖蛋白7 (gp7) 和次要成分病毒蛋白40 (VP40)。 三,、生物學(xué)特性 病毒對熱有中度抵抗力,，56℃ 30分鐘不能完全滅活，但60℃ 1小時(shí)感染性喪失,。在室溫及4℃存放35 天其感染性基本不變,，-70℃可以長期保存。一定劑量的紫外線,、γ射線,、脂溶劑、β-丙內(nèi)酯,、次氯酸,、酚類等均可滅活。 本病毒可在多種細(xì)胞中培養(yǎng),，其中包括Vero細(xì)胞,、Vero E6細(xì)胞和Hela細(xì)胞等。 目前只發(fā)現(xiàn)一種血清型,。 [流行病學(xué)] 一,、傳染源 感染病毒的非人靈長類動(dòng)物和病人是主要傳染源。通常先由被感染的非人靈長類動(dòng)物(如綠猴) 將病毒傳染給人,，然后再由病人傳染給其他健康人,。馬爾堡病毒的傳染性極強(qiáng)，癥狀越重的患者傳染性越強(qiáng),，潛伏期患者的傳染性弱,。人不是病毒自然循環(huán)中的一部分，只是偶然被感染,。 本病毒在自然界中的儲存宿主目前尚不清楚,。 二、傳播途徑 主要經(jīng)密切接觸傳播,，即接觸病死動(dòng)物和病人的尸體,，以及感染動(dòng)物和病人的血液、分泌物、排泄物,、嘔吐物等,，經(jīng)粘膜和破損的皮膚傳播。在非洲疫區(qū),，因葬禮時(shí)接觸病人尸體,，曾多次發(fā)生本病暴發(fā)。通過密切接觸也可以造成醫(yī)院感染和實(shí)驗(yàn)室感染,。此外,，通過使用被污染的注射器等可造成醫(yī)源性傳播。有報(bào)道,，病人在臨床康復(fù)3月內(nèi),，仍可在精液中檢出馬爾堡病毒，因此,，存在性傳播的可能性,。通過含本病毒的氣溶膠感染實(shí)驗(yàn)動(dòng)物也有報(bào)道。 三,、人群易感性 人對馬爾堡病毒普遍易感,，高危人群為接觸被感染的動(dòng)物及病人尸體者，以及密切接觸病人的親屬和醫(yī)護(hù)人員,。人在感染2周后可產(chǎn)生中和抗體,，從而獲得免疫力。1985～1987年在幾個(gè)非洲國家的一般人群中進(jìn)行病毒性出血熱抗體檢測發(fā)現(xiàn),，抗馬爾堡病毒抗體的陽性率為0.39%,。 四、流行特征 至今,，馬爾堡出血熱的自然流行局限于一些非洲國家,，如剛果、安哥拉等,，無明顯的季節(jié)性,。在1998年剛果發(fā)生馬爾堡出血熱流行前,，本病多為散發(fā),，但在家庭、醫(yī)院及社區(qū)內(nèi)也可暴發(fā),。 [發(fā)病機(jī)制與病理改變] 一,、發(fā)病機(jī)制 馬爾堡病毒進(jìn)入人體后，首先侵犯樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞,，爾后被帶至區(qū)域淋巴結(jié),，在淋巴系統(tǒng)內(nèi)播散，并通過血行感染肝、脾和其他組織,。本病的發(fā)病機(jī)制主要包含以下兩方面：1. 病毒感染宿主細(xì)胞導(dǎo)致細(xì)胞的直接損傷：其機(jī)制是：病毒和細(xì)胞表面的凝集素結(jié)合,，通過病毒蛋白的毒性作用導(dǎo)致細(xì)胞壞死。 2. 病毒和機(jī)體免疫系統(tǒng)相互作用導(dǎo)致細(xì)胞的間接損傷：其機(jī)制是：1 病毒由入侵部位擴(kuò)散至各系統(tǒng),，從而抑制機(jī)體固有免疫應(yīng)答,，包括樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞對1型干擾素的應(yīng)答；2 由于病毒感染,，樹突狀細(xì)胞對T細(xì)胞的活化受到部分抑制,，從而影響體液免疫反應(yīng)； 3 在整個(gè)感染過程中產(chǎn)生大量淋巴細(xì)胞凋亡,，導(dǎo)致免疫抑制,； 4 受感染的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生各種介質(zhì)，并通過各種途徑導(dǎo)致嚴(yán)重病變,，如細(xì)胞表面表達(dá)組織因子引發(fā)播散性血管內(nèi)凝血,；細(xì)胞因子和趨化因子的釋放導(dǎo)致血管功能失調(diào)、低血壓和多臟器功能衰竭等,。 二,、病理改變 除橫紋肌、肺和骨骼之外,，幾乎所有器官都可受損,。其中肝、腎,、淋巴組織的損害最為嚴(yán)重,，腦、心,、脾次之,。肝、脾腫大,，呈黑色,。肝易破碎，切開時(shí)有多量血液流出,，呈淺黃色,。脾明顯充血，濾泡消失,，髓質(zhì)軟,，呈粥糊樣，在紅色脾髓中可見大量巨噬細(xì)胞,。紅髓壞死并伴淋巴組織破壞,，脾小體內(nèi)淋巴細(xì)胞明顯減少,。肝細(xì)胞變性和壞死，常見透明變性,。庫普弗細(xì)胞 (枯否細(xì)胞) 腫脹凸出,，充滿細(xì)胞殘?jiān)图t細(xì)胞，竇狀隙充滿細(xì)胞碎屑,。門靜脈間隙內(nèi)單核細(xì)胞蓄積,，但在肝壞死達(dá)到高峰時(shí)，可見肝細(xì)胞再生現(xiàn)象,。淋巴組織的單核細(xì)胞變形,。除了局限的出血和小動(dòng)脈內(nèi)膜炎外，肺內(nèi)損害較少,。神經(jīng)系統(tǒng)的病變主要散布在腦神經(jīng)膠質(zhì)的各種成分,，包括星狀細(xì)胞、小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞等,。神經(jīng)膠質(zhì)的損害有兩種,，一是增生性，表現(xiàn)為膠質(zhì)結(jié)節(jié)和玫瑰花狀形成,。二是變性,，表現(xiàn)為核固縮和核破裂。腦實(shí)質(zhì)中可見多處出血,。此外,，還普遍存在腦水腫。 [臨床表現(xiàn)] 一潛伏期 一般為3～9天,，長的可超過2周,。 二臨床表現(xiàn) 1. 發(fā)熱及毒血癥癥狀：起病急，發(fā)熱,，多于發(fā)病數(shù)小時(shí)后體溫迅速上升至40℃以上,，為稽留熱或弛張熱，伴有畏寒,、出汗,，持續(xù)3～4天后體溫下降，在第12～14天再次上升,。伴乏力,、全身肌肉酸痛、劇烈頭痛及表情淡漠等毒血癥癥狀,。 2. 消化系統(tǒng)表現(xiàn)：發(fā)病后第2～3天即可有惡心,、嘔吐,、腹痛,、腹瀉等消化道癥狀,，嚴(yán)重者可因連續(xù)水樣便引起脫水。癥狀可持續(xù)1周,?？捎懈喂δ墚惓＜耙认傺椎取?/p> 3. 出血：發(fā)病后第4 天開始有程度不等的出血,，表現(xiàn)為皮膚,、黏膜出血、鼻,、牙齦出血,、嘔血、便血,、血尿,、陰道出血，甚至多臟器出血,。嚴(yán)重者可發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血及失血性休克,。嚴(yán)重出血是本病最主要的死因。 4. 其他：皮膚充血性皮疹是本病特異的臨床表現(xiàn),，在發(fā)病后第5～7 天開始出現(xiàn)紅色丘疹,，從面部和臀部擴(kuò)散到四肢和軀干，1 天后發(fā)展為融合性斑丘疹,，不癢,，到第12 天消退?？捎袦\表淋巴結(jié)腫大,、咽痛、咳嗽,、胸痛,；心律失常甚至心力衰竭；少尿,、無尿及腎功能衰竭,；譫妄、昏迷等神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn),。亦有發(fā)生睪丸炎的報(bào)道,。 臨床表現(xiàn)為多系統(tǒng)損害，病情嚴(yán)重,。病程為14～16天,。多于發(fā)病后第6～9 天死亡。 [診斷] 一,、 流行病學(xué)資料 近期有疫區(qū)逗留史,，與感染者或感染動(dòng)物的接觸史,。 二、臨床表現(xiàn) 起病急,、發(fā)熱,、肌肉酸痛、頭痛,、咳嗽,、胸痛、嘔吐,、腹痛,、腹瀉，皮下和結(jié)膜有出血點(diǎn)及其他部位出血表現(xiàn),，在軀干和肩部出現(xiàn)紫紅色的斑丘疹,，少尿、無尿,，譫妄,、昏迷等。 三,、 實(shí)驗(yàn)室檢查 1. 一般實(shí)驗(yàn)室檢查：發(fā)病早期即可檢測到蛋白尿,，轉(zhuǎn)氨酶升高。血白細(xì)胞總數(shù)及淋巴細(xì)胞減少,，中性粒細(xì)胞增多,，血小板顯著減少。 2. 抗原檢測：酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn) (ELISA) 檢測血清中馬爾堡病毒的N蛋白抗原 (敏感度為40 ng/ml),，可用于早期診斷,。 取皮膚組織活檢，應(yīng)用免疫組化法檢測馬爾堡病毒抗原,。 3．血清學(xué)檢測：應(yīng)用間接免疫熒光試驗(yàn) (IFA),、ELISA等檢測抗馬爾堡病毒IgM和IgG抗體。一般IgM抗體在發(fā)病后第7 天出現(xiàn),，持續(xù)2～3月,，單份血清IgM抗體陽性即可診斷。檢測急性期和恢復(fù)期雙份血清IgG抗體,，滴度增高4倍以上者也可診斷,。 3．核酸檢測[LD1] ：逆轉(zhuǎn)錄PCR (reverse transcription RT-PCR) 和實(shí)時(shí)逆轉(zhuǎn)錄PCR (real time reverse transcription PCR) 檢測血清中病毒RNA，可用于早期診斷,。 4．病毒分離：接種病人的血液,、咽分泌物或尿液等于Vero細(xì)胞，進(jìn)行病毒分離和鑒定,，陽性者可以診斷,。但必須注意,，馬爾堡病毒分離只能在BSL4級實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行。 四,、診斷標(biāo)準(zhǔn) 本病的診斷依據(jù)流行病學(xué)史,、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查,。確診依靠抗原檢測,、病毒分離和病毒核酸檢測等。對來自馬爾堡出血熱疫區(qū)或接觸過新輸入的非洲非人靈長類動(dòng)物的人員,，急驟起病,，發(fā)熱，有全身肌肉疼痛,、頭痛,、乏力等全身中毒癥狀及出血癥狀，使用抗生素和抗瘧藥物治療效果不明顯的患者,，應(yīng)高度懷疑為馬爾堡出血熱,。如發(fā)現(xiàn)馬爾堡病毒的N蛋白抗原陽性，病毒RNA陽性,，以及從病人的標(biāo)本中分離出病毒,，即可診斷為馬爾堡出血熱。 五,、鑒別診斷 1. 其他病毒性出血熱：1埃博拉出血熱：與馬爾堡出血熱在傳染源,、傳播途徑、疫區(qū)分布等多方面極其相似,，通常無融合性皮疹,，可通過病原學(xué)和血清學(xué)檢測相鑒別。2 腎綜合征出血熱：有鼠類接觸史,，臨床上有明顯的急性腎功能衰竭表現(xiàn),。可通過病原學(xué)和血清學(xué)檢測相鑒別,。3 新疆出血熱：為自然疫源疾病,，主要分布于有硬蜱活動(dòng)的荒漠和牧場。發(fā)病有明顯季節(jié)性,，每年4～5月為流行高峰,，患者有蜱叮咬史。4 登革出血熱：有伊蚊叮咬史,，臨床表現(xiàn)與馬爾堡出血熱相似,，可通過病原學(xué)和血清學(xué)檢測相鑒別。 2. 拉沙熱：一般起病隱匿,，主要癥狀為全身不適,、發(fā)熱,、頭痛、咽喉痛,、咳嗽,、惡心、嘔吐,、腹瀉,、肌痛及胸腹痛等；早期可見淋巴細(xì)胞減少,，后期中性粒細(xì)胞增多,；可通過病原學(xué)和血清學(xué)檢測與馬爾堡出血熱鑒別。 2. 瘧疾：典型癥狀為間歇性寒戰(zhàn),、高熱,，繼之大汗后緩解，血涂片可找到寄生蟲,，應(yīng)用抗瘧藥治療有效,。 3. 細(xì)菌感染：血常規(guī)檢查通常表現(xiàn)為白細(xì)胞升高，血培養(yǎng)可幫助診斷,，抗生素治療有效,。 由于馬爾堡出血熱在發(fā)病早期癥狀無特異性，因此,，應(yīng)在發(fā)病早期進(jìn)行抗原檢測,、病毒分離、核酸檢測和血清學(xué)試驗(yàn),，以便盡快作出正確診斷,。 [治療] 目前尚無特效治療藥物。現(xiàn)有抗病毒藥物的療效有待進(jìn)一步證實(shí),。 一,、 一般支持治療 應(yīng)臥床休息，就地隔離治療,。給高熱量,、適量維生素流食或半流食。 二,、 液體療法 補(bǔ)充足夠的液體和電解質(zhì),，補(bǔ)液應(yīng)以等滲液和鹽液為主，常用的有平衡鹽液和葡萄糖鹽水等,。以保持水,、電解質(zhì)和酸堿平衡。 三、 恢復(fù)期病人血清治療 如給早期病人注射恢復(fù)期患者的血清,，可能有效,。 四、 對癥和并發(fā)癥治療 有明顯出血者應(yīng)輸新鮮血,，以提供大量正常功能的血小板和凝血因子,；血小板數(shù)明顯減少者，應(yīng)輸血小板,；對合并有彌散性血管內(nèi)凝血者,，可用肝素等抗凝藥物治療。心功能不全者應(yīng)用強(qiáng)心藥物,；腎性少尿者,，可按急性腎功能衰竭處理：限制入液量,，應(yīng)用利尿劑,，保持電解質(zhì)和酸堿平衡，必要時(shí)采取透析療法,；肝功能受損者可給予保肝治療,。重癥病人可酌情應(yīng)用抗生素預(yù)防感染。 [預(yù)后] 病死率高達(dá)20%～90%,。體內(nèi)病毒量高,、肝腎等主要臟器功能損害嚴(yán)重者預(yù)后差。 [預(yù)防] 目前尚無有效的疫苗,。主要預(yù)防措施是切斷傳播途徑,、保護(hù)易感人群。由于我國至今尚未發(fā)現(xiàn)本病,，因此,，關(guān)鍵是加強(qiáng)國境衛(wèi)生檢疫和監(jiān)測，防止本病傳入我國,。 一,、 依照《中華人民共和國國境衛(wèi)生檢疫法》和《中華人民共和國檢疫條例實(shí)施細(xì)則》所規(guī)定的各項(xiàng)辦法實(shí)施國境衛(wèi)生檢疫。特別是對從疫區(qū)輸入的非人靈長類動(dòng)物要嚴(yán)格檢疫,。 二,、 盡量不要前往疫區(qū)，不要接觸可疑的感染動(dòng)物和感染者,。如確需前往疫區(qū)或接觸感染動(dòng)物和感染者,，應(yīng)配備有效的個(gè)人防護(hù)設(shè)施，并接受防護(hù)知識培訓(xùn),。 三,、 離開疫區(qū)者在21天之內(nèi)，一旦出現(xiàn)發(fā)熱，應(yīng)該立即就醫(yī),，并務(wù)必告訴醫(yī)生近期的疫區(qū)逗留史,。 四、 對來自疫區(qū)的人員實(shí)施相應(yīng)的檢疫措施,。對有明確暴露史的旅行者應(yīng)按接觸者對待,，實(shí)施21天的醫(yī)學(xué)觀察，進(jìn)行留驗(yàn)處理,，每日監(jiān)測體溫,。有疑似病例，必須立即報(bào)告當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制中心,，并在專業(yè)傳染病治療機(jī)構(gòu)進(jìn)行嚴(yán)格的隔離治療,。 五、 對可疑污染場所,，包括可疑的人為污染場所,，要進(jìn)行噴灑、噴霧或熏蒸消毒處理,。常見消毒劑有過氧乙酸,、福爾馬林、次氯酸等,。紫外線照射可作空氣消毒,。 六、 凡接觸感染動(dòng)物和感染者的醫(yī)務(wù)工作者及疫區(qū)工作人員,，必須穿戴全套防護(hù)服進(jìn)行操作,。對所有的感染動(dòng)物和感染者的嘔吐物、排泄物及尸體等要進(jìn)行嚴(yán)格徹底的終末消毒,。 七,、 所有涉及活病毒的操作必須在BSL4級實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行。 八,、 開展各種形式的健康教育活動(dòng),，杜絕的不良的生活習(xí)俗和殯葬傳統(tǒng)，廣泛宣傳馬爾堡出血熱的防治知識,，避免在發(fā)生疫情時(shí)引起不必要的社會驚恐,。 參考文獻(xiàn) 1 Drosten C, Gottig S, Schilling S, Asper M, Panning M, Schmitz H, Gunther S. 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